Commotie om Stamcellen

Het ziekenhuis Spectrum Twente (SMT) in Enschede zette het hartexperiment van Massimo Mariani stop. Het protocol schoot tekort. Aan de kwaliteiten van Mariani als hartchirurg lijkt niemand te twijfelen, maar:  Een goed chirurg hoeft nog geen goed onderzoeker te zijn

Hij voelt zich in zijn eer en goede naam aangetast. Beledigd ook. Door uitlatingen die recent over hem zijn gedaan in de media, door het feit dat zijn werk als onderzoeker in twijfel is getrokken.De studie van hartchirurg Massinio Mariani naar het effect van inspuiting van lichaamseigen stamcellen in de hartspier van hartpatiënten is enkele weken geleden stopgezet. Dat gebeurde op advies van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO), toezichthouder van het klinische onderzoek met proefpersonen in Nederland.Die vond het onderzoek ondeugdelijk. 'Wij zijn geschrokken van wat wij zagen', zei algemeen secretaris van de CCMO, Marcel Kenter, in een toelichting. 'Het onderzoeksprotocol was ver beneden de maat. Het was onvoldoende uitgewerkt, qua opzet, onderbouwing en doelstelling.' Dat kwam hard aan. Mariani moest uit de krant lezen wat de CCMO van zijn onderzoek vond... 'Terwijl ik alles heb gedaan wat van mij is gevraagd', reageert hij. 'Ik was zeer verbaasd.'Mariani, een vlotte, jonge arts  'een echt Italiaans heertje', zoals een van zijn patiënten zegt  is opgeleid in Italië en Nederland (Universitair Medisch Centrum in Groningen). Hij werkte daarna van 2000 tot 2004 als stafchirurg in het Italiaanse Pisa.Mariani (40 jaar) solliciteerde als hartchirurg bij het nieuwe Thoraxcentrum Twente omdat 'je zo'n kans maar een keer in je leven krijgt: een nieuw centrum opzetten met een groep gemotiveerde collega's. Dat gebeurt niet vaak in Europa.'In september 2004 ging het centrum officieel open.Een jaar later begon hij, met zijn hartexperiment, iets wat hij in Pisa ook al had gedaan. Mariani had er toestemming voor gekregen van de medisch ethische  toetsingscommissie (metc) van het Medisch Spectrum Twente (MST) in Enschede, Die commissie beoordeelt onder meer vooraf voorstellen voor wetenschappelijk onderzoek dat artsen in het ziekenhuis willen doen.Mariani wilde bij tien patiënten tijdens een bypassoperatie lichaamseigen stamcellen inspuiten in hun hartspier, om zo te kunnen vaststellen ofde lichaamseigen cellen in staat zijnhet aangetaste deel van de spier teherstellen. Inmiddels heeft hij achtpatiënten op deze manier behandeld.De stamcellen werden gewonnen uithet beenmerg van het heupbot van depatiënt. Een hematoloog verrichtte,enkele dagen voor de operatie, diehandeling, legt Mariani uit. Onder lokale verdoving haalde hij cellen weg.Die gingen, als een bakje bloed, naareen Brits laboratorium, waar ze werden bewerkt. Enkele dagen laterspoot Mariani ze tijdens de ingreepin.Stamcellen zijn een soort 'oercellen'. Ze zijn in staat te veranderen in andere celtypes. Er bestaan embryonale stamcellen en stamcellen uit volwassenen.Wereldwijd wordt er onderzoek mee gedaan. De belangstelling voor dit soort studies is groot. Sommigen spreken zelfs van een stamcelhype'. Vooral het kloneren trekt de aandacht. Iedereen kent het schaap Dolly en de stier Herman.In het Hubrecht Laboratorium in Utrecht, waar het Nederlands Instituut voor Ontwikkelingsbiologie (NIOB) is gevestigd, wordt al jarenlang onderzoek gedaan naar stamcellen. in dat lab zijn al meerdere keren embryonale menselijke stamcellen opgekweekt tot hartspiercellen, die een celmassa in een petrischaaltje ritmisch heen en weer lieten bewegen.'Maar er is nog een hele weg te gaan voordat we embryonale stamcellen kunnen gebruiken voor de behandeling van zieke mensen. De experimenten zijn de laboratoria nog lang niet uit', zegt stamcelonderzoeker en hoogleraar Christine Mummery. Zijwerkt bij het Hubrecht Laboratorium en is verbonden aan het Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland (ICIN). 'En alleen embryonale cellen kunnen uitgroeien tot hartspiercellen of zenuwcellen. Stamcellen uit volwassen beenmerg of navelstrengbloed zijn alleen in staat te veranderen in bloedcellen, bloedvatcellen, bot, kraakbeen of vetcellen', zegt ze.Met stamcellen uit volwassenen wordt op dit moment geëxperimenteerd bij mensen, met name bij hartziekten. Tot nu toe met geen of nog maar gering succes. Bij de behandeling van leukemie (bloedkanker) of immuunziekten is stamceltherapie wel al jarenlang een geaccepteerde, wetenschappelijk bewezen behandeling.Mummery las op verzoek van de CCMO  dat het werk van medisch ethische toetsingscommissies controleert  het onderzoeksprotocol dat hartchirurg Mariani schreef. Haar oordeel is vernietigend: een aantal essentiële - zij noemt het 'standaard' - vragen is in het protocol niet beantwoord. Wie bewerkt de cellen, hoe wordt dat gedaan? 'Dat is belangrijke informatie', zegt ze. 'Het is net als met jurken. Er zijn verschillende soorten, je hebt verschillende kleuren', legt ze uit. 'je moet wel weten wat je inspuit. In wetenschappelijk termen: je moet de cellen karakteriseren.'Verder miste Mummery informatie over de tijd tussen afname en toediening van de cellen, en over de toetsing van de resultaten. 'Er is ook geen controlegroep', stelt ze vast. Dat is een groep die niet wordt behandeld, en die dient ter vergelijking.Verder zijn in het protocol nauwelijks verwijzingen te vinden naar wetenschappelijke literatuur over dit onderwerp. 'je moet in zo'n protocol wel laten zien dat je van een aantal zaken op de hoogte bent', zegt ze. Mummery twijfelt zelfs openlijk aan Mariani's kwaliteiten als onderzoeker. Ze kon zijn naam slechts enkelekeren vinden op 'pubmed', een website vol wetenschappelijke publicaties. 'En ik kon niet achterhalen of ze nou van deze Mariani zijn', zegt ze. 'Hij heeft dus hooguit een paar publicaties op zijn naam staan. Dan is het duidelijk dat iemand geen groot onderzoeksverleden heeft en dan ben je wat mij betreft geen ervaren onderzoeker.'Mummery vervolgt: 'Hij had moeten weten dat je op basis van een onderzoek bij tien patiënten geen wetenschappelijke uitspraken kunt doen. Als ze na afloop alle tien zeggen dat ze zich kiplekker voelen, dan is dat geen enkel bewijs dat de behandeling werkt. Hartpatiënten zijn placebogevoelig', zegt ze.En dat alles had de medisch ethische toetsingscommissie van het Medisch Spectrum Twente aan het denken moeten zetten, vindt Mummery. Ze noemt het' onbegrijpelijk' en 'verbijsterend' dat de commissie het protocol heeft goedgekeurd. 'Er was geen redelijke basis om die beslissing te nemen. Het metc heeft niet ingezien dat haar expertise ontoereikend was. Je moet het moment herkennen dat iets verder gaat dan je competentie.' Ook hoogleraar cardiologie en stamcelonderzoeker Pieter Doevendans in Utrecht vindt dat de commissie heeft gefaald.Ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog, Cees Neef, die ten tijde van de beoordeling van Mariani's voorstel, voorzitter was van de metc in Enschede, is zich van geen kwaad bewust.'Als wij van mening waren geweest dat het niet goed was, dan hadden wij het wel afgekeurd. Maar wij hebben daartoe geen aanleiding gezien', zei hij eerder al in deze krant.Neef stelt dat vorig jaar wel is besloten het protocol vooraf naar de toezichthouder CCMO te sturen. 'Volgens mij is dat ook gebeurd', zegt hij. Maar het stuk is daar nooit aangekomen, volgens, de algemeen secretaris van de CCMO.'Hoe het ook zij', reageert Mummery,'als je kennelijk vindt dat je het moet voorleggen aan de CCMO, waarom wacht je dan het antwoord niet af? Waarom geef je 'dan toch toestemming?' Herre Kingma, voorzitter van de raad van bestuur van het Medisch Spectrum Twente, erkent dat de medisch ethische toetsingscommissie 'een professionaliseringsslag' moet maken. Daar is de commissie nu druk mee bezig.De beoordeling van wetenschappelijk onderzoek in ziekenhuizen is voortdurend in ontwikkeling, voert hij aan. 'Toen ik zelf in 1977 in Groningen onderzoek deed naar de werking van een nieuw, nog niet geregistreerd geneesmiddel, heb ik mijn eigen medisch ethische toetsingscommissie bij elkaar gezocht, met een dominee, een ziekenhuisdirecteur en een professor.' Kingma vindt dat het stopzetten vanhet stamcelonderzoek 'buiten proporties' is 'opgeblazen': 'We moeten dedingen niet groter maken dan ze zijn.Ik ben met zaken bezig die honderdduizend keer belangrijker zijn.'Over de analyse van Mummery zegt hij: 'Een jonge thoraxchirurg kan natuurlijk nooit zo veel hebben gepubliceerd als een ervaren laboratoriumonderzoeker. Als je een oordeel meent te kunnen hebben, dan moet dat over het onderzoek zelf gaan, niet over de wetenschappelijke status  van een arts.' Mariani  die zich terughoudend opstelt in zijn reactie  voelt zich door de uitingen van de CCMO en de publicaties die daarop volgden, beschadigd en beledigd. 'Ik heb netjes mijn werk gedaan, inhoudelijk en formeel', houdt hij vol .Hij laat weten diverse wetenschappelijke publicaties op zijn naam te, hebben staan: 'Er zijn er bijna tachtig te vinden op pubmed, kijk maar na.' Verder zegt hij betrokken te zijn bij de beoordeling van wetenschappelijk publicaties van anderen. 'Hier zijn negen mensen gekwetst. De acht patiënten om wie het gaat, en ikzelf.'Mariani is vastbesloten de gegevens van de behandelde patiënten te analyseren.Of die nog enige wetenschappelijke waarde hebben? hij denkt van wel. Op basis van de resultaten, wil hij beslissen of hij doorgaat met zijn onderzoek. Hij zal dan een nieuw protocol indienen.'Maar de tijd van haalbaarheidsonderzoeken is voorbij', vindt Douwe Atsma, cardioloog van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC).

'Hij is een goede chirurg, daar hoef je niet over in te zitten'

Hij heeft jarenlange ervaring, misschien wel de meeste in Nederland, met het inspuiten van lichaamseigen stamcellen bij hartpatiënten. 'Kijken of het kan, dat is allemaal al eens gedaan. Het is nu tijd om de volgende stap te maken, en daar zijn controlegroepen voor nodig.' Atsma is een van de vele cardiologen die op dit moment meedoen aan een groot landelijk onderzoek naar inspuiting van stamcellen bij hartpatiënten na een hartinfarct, het zogeheten Hebe-onderzoek, genoemd naar de Griekse godin van de eeuwige jeugd. Tien Nederlandse ziekenhuizen (de acht academische centra en het St. Antonius in Nieuwegein en het Catharina Ziekenhuis in Eindhoven) doen aan de studie mee. Ook cardioloog Doevendans is erbij betrokken.Artsen spuiten bij dit onderzoek lichaamseigen, bewerkte stamcellen in bloedvaten die verstopt zaten, ongeveer een week na een hartinfarct. 'Debedoeling is dat de stamcellen de hartspier ingaan, en dat die dan beter gaat werken', aldus Atsma.Eerder haalde Mariani's onderzoek ook al de publiciteit, vanwege de samenwerking met het in opspraak geraakte Cells4Health uit Leuvenheim. Dat biotechnologische bedrijf bewerkte voor Mariani de cellen in een Brits lab. De Inspectie voor de Gezondheidszorg is vorig jaar, toen nog onder leiding van inspecteur-generaal Kingma begonnen met een onderzoek naar dit bedrijf, en in het bijzonder naar de(ook al) niet wetenschappelijk bewezen neurologische behandelingen die het aanbiedt in ziekenhuizen in onder meer Turkije.Actualiteitenrubriek Nova volgde patiënten met een herseninfarct die daar stamcellen lieten inspuiten in hun hersenen. Toen de verslaggevers enkelemaanden na de behandeling weer contact zochten met de patiënten, bleek er nauwelijks sprake van vooruitgang. In een enkel geval was de situatie zelfs verslechterd.Cells4Health is op Mariani 'afgekomen', vertelt hij. Dat gebeurde nadat hij een 'les over stamcellen' had gegeven op de Universiteit Twente. Cells4Health bood de bewerking gratis aan. 'Zoiets is heel normaal in de medische wereld', stelt bestuursvoorzitter Kingma.Hoogleraar cardiologie Doevendans denkt er net zo over: 'Het maakt mij niet uit wie het betaalt. Als Cells4Health dat doet, dan heb ik daar geen problemen mee. Als de kwaliteit maar goed is. Maar ja, als zo'n bedrijf in opspraak raakt, dan is dat niet zo handig.'Cardioloog Atsma,in Leiden geeft de voorkeur aan een laboratorium in eigen huis: 'Dan heb je veel beter zicht op het hele traject, dan weet je wat er met de cellen gebeurt.'Van schade aan patiënten in het experiment van Mariani lijkt geen sprake. 'Volgens mij valt dat mee. Ik geloof niet dat veiligheid van de patiënt hier het issue is', reageert Doevendans. 'Het gaat om lichaamseigen stamcellen niet, om iets raars', meent Kingma.De cardiologen en de stamcelonderzoeker twijfelen geen van allen aan de kwaliteiten van Mariani als hartchirurg. 'Er is waarschijnlijk niks mis met zijn vakmanschap als chirurg', zegt Mummery.Doevendans daarover: 'Hij is eengoed chirurg. Daar hoef je niet over inzit te zitten. Daar zit verder geen kwade lucht aan. Maar een goed chirurghoeft niet vanzelfsprekend een goedonderzoeker te zijn. Hij is misschienmeer een doener - chirurgen - zijn over het algemeen wat gemakkelijker in het direct aanpakken van dingen. Als cardioloog ben je toch iets meer beschouwend bezig.'Ondertussen blijft Mariani geliefd bij patiënten: 'Een fantastische dokter. Amicaal, vriendelijk. Hij legt alles goed uit, Hij heeft mij heel goed geholpen', zegt Hans uit Haaksbergen. Eind 2004 werd hij door Mariani geopereerd. 'Hij t anders,dan de anderen', viel hem op . 'Hij loopt niet in een witte jas rond, maar in een pak. Een echt Italiaans heertje. Mooie Mario heb ik hem als bijnaam gegeven. Vooral een perfecte dokter.'En dat-ie een onderzoek heeft moeten stopzetten?'Dat verandert helemaal niks voor mij. Ik kijk nu heus niet anders tegen hem aan.'

Bron Tubantia Annette Toonen